Nel 1926, dopo aver lasciato il suo lavoro all'Atlanta Journal, a casa per riprendersi da un infortunio alla caviglia, iniziò a scrivere una colonna per il Sunday Magazine, "Elizabeth Bennett's Gossip", che continuerà per alcuni mesi. Il marito John Marsh, stufo di vivere in una casa piena di libri, la invitò a scrivere lei stessa un romanzo, invece di leggerne a migliaia.
Per i tre anni seguenti, a seguito di questo consiglio, Margaret Mitchell lavorò a un libro ambientato durante la guerra civile americana. Il romanzo uscirà nel 1936 e arrivò subito in vertice alle classifiche dei bestsellers. Nel 2014, da un sondaggio, risultò essere il secondo libro più amato dagli Americani, dopo la Bibbia.
Per questo libro, l'autrice ricevette il Premio Pulitzer nel 1937, e nel 1939 arrivò il celeberrimo adattamento cinematografico, con Vivien Leigh, Clark Gable, Leslie Howard e Olivia de Havilland nei ruoli principali.
Durante la Seconda Guerra Mondiale divenne volontaria per la Croce Rossa Americana, e soprattutto a scrivere lettere di incoraggiamento e ammirazione per gli uomini al fronte.
L'11 agosto del 1949 viene investita da una macchina mentre attraversava Peachtree Street in Atlanta con suo marito, mentre si dirigevano ad assistere al film I racconti di Canterbury. Morì cinque giorni dopo senza aver ripreso conoscenza.
Il corpo della scrittrice è sepolto nell'Oakland Cemetery, in Atlanta.
